Die ECHA hat sich vorgenommen alle bis zur Registrierungsfrist im Jahr 2018 eingereichten Registrierungsdossiers bis 2027 zu prüfen. Bis einschließlich nächsten Jahres hat sie sich sogar auf die Fahne geschrieben, alle hochtonnagigen Stoffe, also solche mit einer jährlichen Tonnage von mehr als 100 t vollständig zu bewerten. Dabei wählt die Behörde Dossiers nach dem Zufallsprinzip aus, oder auf Grundlage bedenklicher Eigenschaften gegenüber Mensch und Umwelt. Laut aktuellen Daten der ECHA waren von 309 registrierten Stoffen, welche zwischen 2012 und 2021 im Rahmen von verschiedenen Bewertungsprozessen geprüft wurden, lediglich 30 % vollständig und ohne Mängel. Für die restlichen 70 % stellte die ECHA Nachforderungen und verfasste Entscheidungsentwürfe, mit denen sie fehlende Informationen bei den Registranten nachträglich einfordert. In dieser Reihe möchten wir Ihnen einen Einblick geben, welche Nachforderungen von der Behörde gestellt werden und vor allem, wie Sie als Registrant damit umgehen können.
Die Dosis macht das Gift
Der schweizerisch-österreichische Arzt Paracelsus, (1493-1541) befasste sich mit den Wirkstoffen von Heilpflanzen und wusste bereits „Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift. Allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist." Auch heute ist dieser Grundsatz der Toxikologie am Puls der Zeit. Auch die ECHA bewertet Studien, welche im Rahmen einer REACH-Registrierung zur Bewertung von Chemikaliensicherheit eingereicht wurden, u.a. nach diesem jahrhundertealten Grundsatz.
Die 90-Tage-Studie
Für eine Registrierung gemäß REACH Verordnung Annex IX (100-1000 tpa) werden Daten zur Ermittlung der subchronischen Toxizität benötigt, klassischerweise eine Nagetierstudie mit 90-tagelanger – meist oraler – Verabreichung der Testsubstanz. Anhand solcher Studien können Daten zur Gefährlichkeit, Einstufung und Kennzeichnung und zur Bestimmung der führenden toxischen Effekte sowie die Zielorgane ermittelt werden. Diese Informationen dienen unter anderen schließlich der Ermittlung eines Schwellenwertes für die menschliche Gesundheit (DNEL: derived no effect level) und werden für die Risikobewertung von Chemikalien herangezogen.
Nachforderung der ECHA
Die Informationsanforderung einer 90-Tage-Studie ist ein relevanter Baustein für die Gefährlichkeits-und Risikobewertung von Chemikalien. Da mögliche toxische bzw. adverse Effekte erst bei ausreichend hohen Dosen auftreten, ist das Dosierungsschemata einer solchen Studie ausschlaggebend für die behördliche Akzeptanz der Studie. In ihrem 2022 erschienen Leitfaden gibt die ECHA Empfehlungen und Beispiele zur Dosisauswahl in Toxizitätsstudien mit mehrmaliger Exposition. Zusammenfassend sollte das Dosierungsschemata so gewählt werden, dass die höchste Dosis zu adversen Effekten, jedoch nicht zu ernsthaftem Leid der Tiere oder gar zum Tode führt. Die niedrigste Dosis soll die Ableitung eines NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) ermöglichen und demnach keine adversen Effekte induzieren. In der Regel wird dann noch eine weitere mittlere Dosis gewählt, die idealerweise sogar die Ableitung eines LOAEL (Lowest Observed Effect Level) ermöglicht, welche ebenfalls adverse Effekte verursacht und somit Aufschlüsse über eine Dosis-Wirkungsbeziehung ermöglicht. Typische Intervalle im Dosierungsschemata sind eine Verdopplung oder Vervierfachung der Dosis. Von hohen Intervallen, wie z. B. Abstände zwischen den Dosen mit dem Faktor größer als sechs wird abgeraten. Die ECHA empfiehlt stattdessen die Einführung einer vierten zu testenden Dosis. Informationen für die Auswahl geeigneter Dosierungen können aus anderen, bereits vorhandenen, Studien stammen oder aus eigens dafür durchgeführten Dosisfindungsstudien.
Wurde nicht bis zu ausreichend hohen Dosen oder bis zur geforderten Höchstdosis (limit dose) getestet, stellt die ECHA eine Nachforderung für subchronische Toxizität und kann sogar die Wiederholung dieser Tierstudie verlangen. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn Sie keine oder nur milde Effekte in einer Tierstudie beobachten und nicht bis zur limit dose getestet haben. Beispiele für milde Effekte sind struppiges Fell, vermehrter Speichelfluss oder minimale Effekte auf das Körpergewicht. Von adversen Effekten auf das Körpergewicht sprechen regulatorische Toxikologen tatsächlich erst ab einer Änderung des Körpergewichts um 10 % im Vergleich zur Kontrolle.
Fallbespiel (realer abgewandelter Fall)
Im Falle einer federführenden Registrierung stellte die ECHA die Nachforderung einer 90-Tage-Studie, da die höchste Dosierung keine Effekte bei den behandelten Weibchen und lediglich milde Effekte (Körpergewichtsänderung < 10% im Vgl. zur Kontrolle) bei den behandelten Männchen hervorrief. Der Registrant wandte sich in obigen Fall an uns und gemeinsam haben wir den Entscheidungsentwurf der ECHA geprüft und eine Kommentierung eingereicht. Unser Kunde hatte Glück, denn die ECHA konnte die Studie lediglich auf Grundlage der eingereichten Daten via IUCLID bewerten. Ein detaillierter Blick in den Originalstudienbericht und in die zugehörigen Rohdaten zeigte, dass im Verlauf der Studie das Dosierungsschemata angepasst wurde und die Dosen reduziert werden mussten, da bereits im Verlauf der Studie Tiere unverhältnismäßigem Leid ausgesetzt waren. Diese Information stand der Behörde jedoch nicht zur Verfügung, da sie nicht ausreichend in IUCLID berichtet worden war. Mit Überarbeitung des Studieneintrags in IUCLID und folgender Dossieraktualisierung konnte somit die Wiederholung der Tierstudie vermieden werden.
Weitere Informationen
Empfehlung
Wenn Sie neue Studien durchführen müssen, nutzen Sie die Leitfäden der ECHA, z. B. zur Dosisauswahl oder greifen Sie auf unsere Expertise zurück – wir übernehmen gern das Studienmonitoring für Sie. Weiterhin empfehlen wir bei der Erstellung von Studieneinträgen in IUCLID höchste Sorgfalt walten zu lassen und alle relevanten Informationen übersichtlich für die Behörde darzustellen. Wurde Ihre Registrierung für einen Bewertungsprozess ausgewählt, können Sie Ihr Registrierungsdossier immer noch aktualisieren und mit allen notwendigen und relevanten Informationen bestücken – die ECHA wird diese für eine mögliche Anfertigung eines Entscheidungsentwurfs berücksichtigen. Haben Sie bereits einen Entscheidungsentwurf erhalten, prüfen Sie diesen und nutzen Sie die Möglichkeit einer Kommentierung.
Generell empfehlen wir Ihnen: halten Sie Ihr Registrierungsdossier aktuell. Bei Bedarf helfen Ihnen unsere Expert*innen bei einer ersten Einschätzung und übernehmen für Sie die Kommunikation mit den Behörden.
Unsere Dienstleistung
Wir bieten Ihnen Beratung zum gesamten Spektrum der REACH-Verordnungen. Hierzu gehören insbesondere auch die Erstellung von Registrierungsdossiers, Datenlückenanalysen, Studienmonitoring, Prüfung analytischer Daten oder Ausnahmen von der Registrierung. Wurden Sie zur Erbringung weiterer Informationen seitens der Behörde verpflichtet, z.B. im Rahmen eines Entscheidungsentwurfs oder wurden für einen Bewertungsprozess benannt, beraten wir Sie gern und helfen Ihnen auch bei der Kommunikation mit den Behörden.
Unser Beratungsansatz
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